癌细胞大义灭亲 癌细胞终于被人类利用了

癌细胞大义灭亲 癌细胞终于被人类利用了

  至诚财经网(www.zhicheng.com)8月1日讯

  癌细胞对人体的利用,简直到了极致。

  它们可以让肿瘤相关成纤维细胞为癌细胞供能、解毒,以应对肿瘤里面的恶劣环境;它们还会利用巨噬细胞,帮助癌细胞发生超早期的转移;有些癌细胞在转移的时候,会带上具核梭杆菌等微生物一起走,而这些细菌会帮助癌细胞在体内其他位置安家落户。

癌细胞大义灭亲

  从生长到转移到安家落户,可以说是一条龙的利用了。能利用得这么溜,难怪癌症那么难治。

  近日,哈佛医学院附属医院——布列根和妇女医院——的Khalid Shah研究团队,给恶性肿瘤回敬了一个大礼。他们用CRISPR基因编辑技术,把癌细胞改造成抗癌杀手,利用癌细胞的“归巢”特点,直捣黄龙。

  改造后的癌细胞杀手,能杀遍全身所有肿瘤,无论是复发的原发病灶,还是转移到其他地方的转移病灶。在完成任务之后,一旦接收到研究人员的“自杀”指令,就集体自杀。他们的这一重要研究成果发表在著名期刊《科学转化医学》上。

癌细胞大义灭亲

  Khalid Shah

  癌细胞终于被人类利用了。

  科学家之所以会想到利用癌细胞,一个很重要的原因是,癌细胞是肿瘤的主角,它在肿瘤里面的一举一动,不会受到限制。

  当前免疫治疗开展的如火如荼,但实际上受益的群体非常小。一个主要原因就是,肿瘤微环境非常强大,被打压的免疫细胞没那么容易激活,杀手CAR-T想进入肿瘤也没那么容易。

  早在4年前,Shah团队就开始寻找一个更适合打入癌细胞内部的药物“载体”,或者我们姑且叫它杀手吧。

  找来找去,确实找不到非常理想的。不过,他们很快发现,原来自己在“骑驴找驴”:癌细胞不就是打入肿瘤内部,且不受肿瘤抑制的最理想候选“杀手”么?

  科学家灵光一闪,肿瘤就要惨了。

癌细胞大义灭亲

  把癌细胞定位“杀手”候选人之后,他们面临着三个问题。第一,被改造的癌细胞拿什么回去“大义灭亲”;第二,即使被改造,它还是个癌细胞,如何保证它不作恶;第三,在消灭肿瘤之前,如何保证它的安全。

  有了三个明确的问题,事情就变得非常好办了。

  首先他们筛选到了一个可以与多种癌细胞表面特定受体结合,且能诱导癌细胞死亡的配体分子。这就有了杀伤性武器。

  然后在实验室找了一种表面没有这种死亡受体的癌细胞(保证杀手自身安全,不被自己产生的配体杀死),把能诱导死亡的配体分子基因转到这个细胞。

  这样一来,癌细胞“大义灭亲”的工具有了,而且也保证了自己不被伤害。接下来,要解决的问题就是让癌细胞“大义灭亲”之后,乖乖自杀。

  于是,研究人员又给杀手癌细胞转进去一个基因,这个基因能合成一种前药转化酶,可以把GCV(ganciclovir)转化成清除癌细胞的药物。

  至此,三个关键问题都解决了。研究人员找到了恶性程度非常高的胶质母细胞瘤模式小鼠做研究。将改造好的杀手癌细胞注射到小鼠肿瘤内之后,小鼠的肿瘤消退,再用GCV处理之后,小鼠存活时间大幅延长。

癌细胞大义灭亲

  注射杀手癌细胞,并注射GCV的模式小鼠生存时间延长

  真的起效了。

  没高兴多久,他们又遇到了新的问题。由于利用的是实验室里现成的细胞株系,每次治疗之前都要做配型,只有成功配型的才能治疗。否则会导致强烈的排异反应。还有个问题是,即使配型成功,对于那些有很多转移灶的个体,仅靠往肿瘤里注射杀手癌细胞似乎也不现实。

  好在12年前纪念斯隆-凯特琳癌症中心Joan Massague教授提出的一个颠覆性的假说,让他们看到了这个疗法更广阔的天地。

癌细胞大义灭亲

  Joan Massague

  如文章开头所言,癌症的侵袭和转移过程是非常复杂的。即便如此,学界还是把这两个过程模式化了。如下图所示,科学家认为,癌细胞的侵袭走的就是A(原发灶)和D(转移灶)路线;而癌细胞的转移,走的是C路线(从原发灶到转移灶)。

癌细胞大义灭亲

  然而,Massague教授认为,这种单向性的转移模式(即C),不足以解释癌症治疗中遇到的问题,以及肿瘤的很多生物特性。于是乎,他就推测,在癌细胞的侵袭和转移过程中,肯定还有我们不知道的路劲,例如B和E路径,即那些已经散播到循环系统中的癌细胞,又回到它的诞生地[5]。

  2009年,Massague教授团队在《细胞》杂志发表重要文章,证实了他三年前的猜测[6]。

  散播到循环系统的癌细胞确实可以返回到它的诞生地,例如那些转移灶释放的癌细胞不仅可以返回转移灶,还可以返回到原发病灶。他们把这种现象叫做癌细胞的“自种植”(self­-seeding)。我们可以简单理解为癌细胞有“归巢”特性。

癌细胞大义灭亲

  本研究涉及到的两种不同研究思路  他们还发现,癌细胞“归巢”是受肿瘤微环境召唤的。而且,那些在循环系统中游荡一番之后,再返回到肿瘤内的癌细胞,与它诞生地的癌细胞已经有很大差异了。“归巢”的那些癌细胞会分泌一些物质,促进肿瘤的生长、血管的形成等。

  甚至有科学家认为,将癌细胞散播到循环系统然后召回,实际上是肿瘤筛选更强癌细胞的过程。

癌细胞大义灭亲

  乳腺癌、黑色素瘤和肠癌中的“归巢”现象

  让Shah团队眼前一亮的,正是癌细胞的“归巢”特性。

  如果体内的细胞自己能被召唤回去,那只需从患者体内获取癌细胞,改造后注射到循环系统中即可。这样不仅可以打击原发病灶,还可以把转移灶也都一起端了。

  接下来的实验,基本是重复前面的工作。不同的是,首先要从患病个体体内获取癌细胞并培养。还要用CRISPR基因编辑技术敲掉癌细胞的死亡受体基因。剩下的都是一样的了。

  研究人员在胶质母细胞瘤和乳腺癌小鼠模型上做了测试。效果和之前的如出一辙。无论是原发灶还是转移灶,都受到杀手癌细胞的打击,小鼠的肿瘤缩小,存活时间延长。

癌细胞大义灭亲

  被改造的癌细胞释放诱导癌细胞死亡的配体,促进癌细胞死亡

  让研究人员感到欣慰的是,那些对死亡配体不敏感的癌细胞,也会被杀手癌细胞干掉。只是过程有那么些惨烈。

  研究人员在杀手癌细胞“大义灭亲”结束之后,会给模式小鼠注射前药GCV,在杀手癌细胞产生的代谢酶的作用下,GCV会清除癌细胞。由于旁观者效应,那些身处杀手癌细胞周围,且对死亡配体不敏感的癌细胞,也会被杀灭。

癌细胞大义灭亲

  总的来说,Shah团队的研究给癌症的细胞治疗带来了新的思考方式。不过,这个新方法确实有点儿大胆,首先他们改造的是癌细胞,而且最后是把活的癌细胞再注射到接受治疗的个体体内,有二次致癌风险;其次,本研究中使用的CRISPR基因编辑技术,通往临床的道路也不是那么平坦。

  实际上Shah很清楚,实验性的癌症疗法,最终能获得FDA批准的,不到5%[7]。但这并不妨碍Shah团队的尝试,因为他们在论文提交之后的一年里,他们又取得了很多让人兴奋的研究成果。据悉,他们正在计划启动一家创业公司,推动他们的这项研究成果走向临床[8]。

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